en

Novinky

NOVINKY Z BIOLOGIE, rubrika prezentující zajímavá abstrakta s biologickou tématikou publikovaná v prestižních odborných časopisech.

25.10.2021

Zpracovala: doc. RNDr. Sabina Ševčíková, Ph.D., vědecká tajemnice

 

 

TRIP12 ubikvitinace glukocerebrozidázy přispívá k neurodegeneraci u Parkinsonovy nemoci

TRIP12 ubiquitination of glucocerebrosidase contributes to neurodegeneration in Parkinson's disease

Seo BA, Kim D, Hwang H et al.

Neuron. 2021 Oct 4; S0896-6273(21)00704-2. doi: 10.1016/j.neuron.2021.09.031.

 

Porucha glukocerebrozidázy (GCáza) je silně asociována s rozvojem Parkinsonovy nemoci (PN). Nicméně regulátory zodpovědné za její poškození zůstávají neznámé. V tomto článku jsme identifikovali E3 ligázu TRIP12 (Thyroid Hormone Receptor Interacting Protein 12) jako klíčový regulátor GCázy. TRIP12 interaguje s GCázoou a ubikvitinuje ji na lysinu 293, čímž řídí její degradaci prostřednictvím proteazomu. Ubikvitinace GCázy pomocí TRIP12 vede k jejímu funkčnímu poškození v důsledku předčasné degradace a následné akumulace α-synukleinu. Nadměrná exprese TRIP12 způsobuje dysfunkci mitochondrií, která je zlepšena zvýšenou expresí GCázy. Podmíněný knockout TRIP12 in vitro a knockdown in vivo podporuje expresi GCázy, která blokuje dopaminergní neurodegeneraci vyvolanou předtvarovanými fibrily α-synukleinu (α-syn PFF). Kromě toho se TRIP12 akumuluje v lidském mozku pacientů s PN a v myších modelech založených na α-synukleinu. Identifikace TRIP12 jako regulátoru GCázy poskytuje nový pohled na molekulární mechanismy, které jsou základem dysfunkční neurodegenerace řízené GCázou.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34644545/

 

 

Komenzální bakterie pomocí biosyntézy androgenu napomáhají rezistenci k hormonální léčbě karcinomu prostaty

Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis

Pernigoni N, Zagato E, Calcinotto A et al.

Science. 2021;374(6564):216-224. doi:10.1126/science.abf8403

 

Hormonální terapie – androgen deprivační terapie (ADT) hraje v léčbě pokročilých stádií nádoru prostaty zásadní roli. Dříve nebo později se ale u pacientů rozvíjí hormonální rezistence a nádor přestává odpovídat na léčbu. V této studii vědci zjistili, že ADT u myší vede k expanzi komenzálních bakterií ve střevě, které mohou přispět k nástupu rezistence. Střevní mikrobiom myší byl obohacen o některé bakteriální druhy schopné konverze androgenových prekurzorů, například pregnenolonu, na aktivní androgen. K tomuto zjištění připívá i fakt, že odstranění střevního mikrobiomu pomocí silné antibiotické terapie oddálilo vznik rezistence. Dále bylo zjištěno, že následná fekální mikrobiální transplantace (FMT) z myší se získanou rezistencí, způsobila progresi nádoru a zkrátila přežívání, zatímco FMT ze zdravých myší pozastavila růst nádoru. Studie pomocí metagenomového sekvenování mikrobiomu identifikovala významné rozdíly v mikrobiomu pacientů s rezistentním karcinomem prostaty a pacientů senzitivních na hormonální léčbu. Mikrobiom obou skupin pacientů byl přenesen do myší a bylo pozorováno, že mikrobiom senzitivních pacientů k hormonální léčbě zpomalil růst nádoru.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34618582/

 

 

Diferenciální účinek blokády PD-1 a CTLA-4 na melanom-reaktivní CD8 T buněčnou odpověď

Differential effects of PD-1 and CTLA-4 blockade on the melanoma-reactive CD8 T cell response

Gangaev A, Rozeman EA, Rohaan MW et al.

Proc Natl Acad Sci U S A  2021 Oct 26;118(43):e2102849118. doi: 10.1073/pnas.2102849118.

 

Inhibitory imunitního kontrolního bodu cílené na protein 1 programované buněčné smrti (PD-1) a protein 4 spojený s cytotoxickými T lymfocyty (CTLA-4) způsobily revoluci v léčbě pacientů s melanomem. Na základě raných studií zabývajících se mechanismem účinku se předpokládalo, že blokáda PD-1 většinou ovlivňuje odpovědi T buněk v místě nádoru. Nedávná práce však ukázala, že blokáda PD-1 může ovlivnit kompartment T buněk v periferní krvi. Pokud by aktivace cirkulujících nádorově reaktivních T lymfocytů tvořila důležitý mechanismus účinku blokády PD-1, lze předpokládat, že taková blokáda změní buď frekvenci a/nebo šířku nádorově reaktivní CD8 T buněčné odpovědi. K vyřešení této otázky jsme analyzovali reakci CD8 T buněk na 71 epitopů spojených s melanomem v periferní krvi 24 pacientů s melanomem. Ukázali jsme, že jak frekvence, tak šířka cirkulující melanom-reaktivní CD8 T buněčná odpověď byla po blokádě PD-1 nezměněna. Na rozdíl od toho bylo po blokádě CTLA-4 pozorováno rozšíření reakce cirkulujících CD8 T buněk reaktivních na melanom, v souladu s našimi předchozími údaji. Na základě těchto výsledků docházíme k závěru, že blokáda PD-1 a CTLA-4 mají odlišné mechanismy účinku. Data dále potvrzují hypotézu, že anti-PD-1 terapie může primárně působit v místě nádoru.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34670835/

Chcete se stát členem Česko-slovenské biologické společnosti?

KOLEKTIVNÍ ČLENOVÉ:

medata

Image

© 2018 Česko-slovenská biologická společnost, z.s. Všechna práva vyhrazena. Vytvořil Webtom.cz