NOVINKY Z BIOLOGIE, rubrika prezentující zajímavá abstrakta s biologickou tématikou publikovaná v prestižních odborných časopisech.
07.05.2021
Zpracovala: doc. RNDr. Sabina Ševčíková, Ph.D., vědecká tajemnice
Targeting the nucleotide salvage factor DNPH1 sensitizes BRCA-deficient cells to PARP inhibitors
Cílení faktoru DNPH1 senzitizuje BRCA-deficientní buňky k PARP inhibitorům
Fugger K, Bajrami I, Dos Santos MS et et al.
Science. 2021 Apr 9;372(6538):156-165. doi: 10.1126/science.abb4542.
Mutace v BRCA1 nebo BRCA2 tumor supresorových genech predisponují jedince ke karcinomu prsu a ovarií. V klinické praxi jsou tato nádorová onemocnění léčena inhibitory poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP). Autoři prokázali, že inhibice DNPH1 (proteinu, který eliminuje cytotoxický nukleotid 5-hydroxymetyl-deoxyuridin (hmdU) monofosfát) potencuje senzitivitu BRCA-deficientních buněk k PARP inhibitorům (PARPi). Zastavení syntézy je zprostředkováno působením SMUG1 glykosylázy na genomový hmdU, což vede k vychytání PARP, kolapsu replikační vidlice, tvorbě zlomů v DNA a apoptóze. BRCA1-deficientní buňky rezistentní k PARPi znovu získaly senzitivitu po ošetření hmdU a inhibici DNPH1. Jelikož genomový hmdU je klíčový pro PARPi senzitivitu, cílení DNPH1 poskytuje slibnou strategii pro hypersenzitizaci BRCA-deficientních karcinomů k PARPi terapii.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33833118/
Transient rest restores functionality in exhausted CAR-T cells through epigenetic remodeling
Přechodný odpočinek obnovuje funkčnost vyčerpaných CAR-T buněk prostřednictvím epigenetické remodelace
Weber EW, Parker KR, Sotillo E et al.
Science 2021 Apr 2; 372(6537):eaba1786. doi: 10.1126/science.aba1786.
Vyčerpání T-buněk omezuje imunitní reakce proti nádorům a je hlavní příčinou rezistence na léčiva na principu CAR-T buněk (chimérický antigenní receptor). Pomocí xenograftových myších modelů a modelu in vitro, kde posílená CAR signalizace indukuje charakteristické rysy vyčerpání, byl testován účinek přechodného zastavení signalizace receptoru nebo odpočinku na vývoj a udržování vyčerpání. Odpočinek byl vyvolán prostřednictvím vynucené down-regulace proteinu CAR pomocí systému regulovatelného léčivem nebo pomocí léčby multikinázovým inhibitorem dasatinibem. To mělo za následek získání paměťového fenotypu, globálního transkripčního a epigenetického přeprogramování a obnovení protinádorové funkce ve vyčerpaných CAR-T buňkách. Tato práce prokazuje, že odpočinek může zvýšit účinnost CAR-T buněk prevencí nebo zvrácením vyčerpání a zpochybňuje představu, že vyčerpání je epigeneticky fixní stav.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33795428/
Intratumoral immunotherapy using platelet-cloaked nanoparticles enhances antitumor immunity in solid tumors
Intratumorální imunoterapie s využitím trombocytů pokrytých nanočásticemi zvyšuje protinádorovou imunitu u solidních nádorů
Bahmani B, Gong H, Luk B et al.
Nat Commun 2021 Mar 31;12(1):1999. doi: 10.1038/s41467-021-22311-z.
Imunoterapie je jednou z možností léčby solidních nádorů, která využívá imunitních buněk v okolí nádoru. Aktivace imunitních buněk je možné docílit pomocí imunomodulátoru resiquimodu (R848), který je agonistou toll-like receptoru (TLR). TLR pomocí signalizačních drah aktivuje imunitní buňky v mikroprostředí nádoru, například nádorově specifické T lymfocyty. Systémová aplikace R848 do krevního oběhu pacienta je spojena s řadou vedlejších účinků. Při aplikaci přímo do nádoru zase dochází k úniku léčiva mimo prostředí nádoru a tím i k nižší účinnosti. V tomto článku se vědci zaměřili na využití nanočástic se selektivní adherencí k buňkám nádorového mikroprostředí. Nanočástice s R848 byly potaženy vrstvou z krevních destiček, pro zajištění větší biokompatibility a in vivo aplikovány přímo do nádorů myších modelů. Výsledkem byla aktivace nádorově specifické T buněčné imunitní reakce v mikroprostředí nádoru. Použití nanočástic umožnilo cílenou léčbu, a tím i významné snížení potřebné léčebné dávky. Kompletní remise byla pozorována téměř u všech myší s kolorektálním karcinomem MC38.
